A morte celular é um fenômeno da vida normal, e sua pesquisa relacionada tem sido um ponto importante no campo das ciências da vida. Dos diferentes mecanismos de uma sentença, o modo de morte celular também é diferente, apoptose celular comum, piroptose, necrose, morte por bastão e assim por diante. Entre eles, a morte de ferro, um novo tipo de método de morte celular nomeado em 2012, tornou-se foco de pesquisa nos últimos anos. Semelhante ao ferro, o cobre também é um oligoelemento indispensável em todos os organismos vivos e geralmente é mantido em níveis extremamente baixos nas células dos mamíferos. Concentrações intracelulares de íons de cobre acima do limite para manter o mecanismo homeostático também exibiriam citotoxicidade.

Em março de 2022, a revista Science publicou um artigo científico intitulado Morte celular induzida por cobre, visando a proteína lipoilada do ciclo TCA sob o tema da morte celular, e o primeiro autor é Peter Tsvetkov, da equipe Todd R. Golub do Broad Institute of Harvard e MIT . Neste artigo, o mecanismo de ocorrência no folheto dos pesquisadores é claramente diferente do conhecido modo de morte celular controlada de apoptose celular, piroptose, apoptose necrótica e morte de ferro, denominada "morte de cobre" (Cuproptose).

Por meio da análise de fenômenos, mecanismos e modelos de doenças, os pesquisadores descobriram que a morte do cobre ocorre por meio da ligação direta do cobre aos componentes lipoacilados do ciclo do ácido tricarboxílico (TCA). Isso leva à agregação de proteínas lipoiladas e à perda de proteínas do cluster ferro-enxofre, o que desencadeia o estresse proteotóxico e, por fim, a morte celular.

Os pesquisadores primeiro testaram 489 linhas celulares diferentes com diferentes estruturas de ionóforo de cobre e demonstraram que o ionóforo de cobre pode induzir a morte celular, que depende principalmente do acúmulo intracelular de cobre. Para verificar se esse modo de morte é afetado por modos conhecidos de morte celular, os pesquisadores trataram as células derrubando BAXhe BAK1, um fator-chave da apoptose celular, e usando inibidores conhecidos do modo de morte celular (inibidores de caspase de apoptose, morte de ferro Ferrostatin -1, necro stain-1 para apoptose necrotizante e cisteína N-pancreática em resposta ao estresse oxidativo), e descobriu que a morte celular induzida por ionóforo de cobre não foi eliminada. Isso sugere que a morte celular por ionóforo de cobre é um mecanismo distinto do modo conhecido de morte celular.

Enquanto isso, os pesquisadores observaram que as células, que são mais dependentes da respiração mitocondrial, eram cerca de 1.000 vezes mais sensíveis aos indutores de íons de cobre do que às células dependentes de glicolíticos. O tratamento com antioxidantes mitocondriais, ácidos graxos e agentes funcionais mitocondriais pode alterar significativamente a sensibilidade das células aos íons de cobre.

Além disso, os inibidores do complexo da cadeia de transporte de elétrons (ETC), bem como a inibição da absorção de piruvato mitocondrial, reduziram a morte celular induzida pelo cobre, nenhum dos quais teve efeito sobre a morte do ferro. Ao mesmo tempo, verificou-se que a quantidade de metabólitos relacionados ao ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) mudou nas células tratadas com o carreador de cobre, indicando que a morte celular pode atuar na etapa do ciclo do ácido tricarboxílico (TCA).

Para explorar ainda mais as vias metabólicas da morte do cobre, uma tela de perda de função CRISPR-Case9 em todo o genoma identificou sete genes associados à morte celular induzida por ionóforo de cobre, incluindo FDX 1. Estudos confirmaram que FDX 1 e lipoilação de proteínas quando fatores-chave de morte celular induzida por ionóforo de cobre. O excesso de cobre promove a perda de FDEX 1 das proteínas lipoiladas, levando à perda completa da função de lipoilação das proteínas, e o acúmulo de piruvato intracelular, A-cupro glutarato, e o consumo de succinato indicando que a perda de

No geral, a equipe descobriu um novo tipo de método de morte celular e o nomeou morte de cobre (Cuproptose) para distingui-lo dos métodos de morte celular existentes. O principal processo de morte do cobre depende do acúmulo de íons de cobre intracelular, que se ligam diretamente aos componentes lipoilados do ciclo do ácido tricarboxílico (TCA), levando à agregação e desregulação dessas proteínas, bloqueando o ciclo do ácido tricarboxílico (TCA), desencadeando estresse proteotóxico e induzindo a morte celular. A equipe revelou ainda que o FDX 1 é um regulador chave da morte do cobre e um regulador a montante da acilação de proteínas.

A abundância de FDX 1 e proteínas lipoiladas está altamente associada a uma variedade de tumores humanos. Linhagens celulares com altos níveis de proteínas lipoiladas foram confirmadas como mais sensíveis à morte por cobre. Essas descobertas sugerem que o ionóforo de cobre pode ser um potencial terapêutico para células cancerígenas com tais características metabólicas.